Καρκίνος παγκρέατος και στοχεύουσες θεραπείες

Τα τελευταία χρόνια, οι εξελίξεις στην αντινεοπλασματική θεραπεία έχουν οδηγήσει σε ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη διαχείριση των Ογκολογικών ασθενών με αύξηση της επιβίωσης, βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών και βελτιστοποίηση των θεραπειών με τη χρήση των στοχευτικών παραγόντων και της ανοσοθεραπείας.

Παγκοσμίως, ο καρκίνος του παγκρέατος αποτελεί μία από τις πιο θανατηφόρες κακοήθειες με πολύ χαμηλά ποσοστά 5ετούς επιβίωσης. Σε αυτό το γεγονός συντελεί το γεγονός ότι η έλλειψη ειδικών συμπτωμάτων και κλινικών χαρακτηριστικών οδηγεί σε καθυστερημένη διάγνωση, με την πλειοψηφία των ασθενών (ένα ποσοστό της τάξης του 60- 80% περίπου) να διαγιγνώσκεται τελικά σε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό στάδιο.

Για πολλά χρόνια, αναλόγως με το στάδιο της νόσου, το χειρουργείο, η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία, μόνες ή σε συνδυασμό, αποτελούσαν τις θεραπευτικές επιλογές ενός Ογκολόγου. Η χημειοθεραπεία είτε με το συνδυασμό 5FU, Leucovorin, Oxaliplatin, Irinotecan (FOLFIRINOX) είτε με το συνδυασμό Abraxane- Gemcitabine αποτελούσε τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας των ασθενών με ανεγχείρητο καρκίνο του παγκρέατος.

Σε γενικές γραμμές, από τη μία η γήρανση του πληθυσμού του πλανήτη και από την άλλη, η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης καθώς και καθημερινές κοινωνικές συνθήκες, όπως το κάπνισμα και η λήψη αλκοόλ αποτελούν τους κυριότερους προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση καρκίνου του παγκρέατος.

Τα τελευταία όμως χρόνια, έχουν ανευρεθεί κάποια γονίδια, οι μεταλλάξεις των οποίων οδηγούν σε αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης αδενοκαρκινώματος παγκρέατος σε σχέση με το μέσο πληθυσμό. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν σωματικές μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA 1 και BRCA 2 (Ca μαστού και Ca ωοθηκών), ATM (αταξία τηλαγγειοεκτασία), STK11 (σύνδρομο Peutz-Jeghers), MLH1 και MSH2, MSH6 (σύνδρομο Lynch). Η κατανόηση της παθοφυσιολογίας του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος, καθώς και η ανέυρεση των ανωτέρω γονιδίων και η είσοδος της ανοσοθεραπείας και σε αυτή την κακοήθεια, έχουν προσφέρει επιπλέον επιλογές στο θεραπευτικό χειρισμό ασθενών με προχωρημένη νόσο.

Η ανοσοθεραπεία είναι μία θεραπεία που χρησιμοποιεί συγκεκριμένα τμήματα του ανοσοποιητικού συστήματος του ίδιου του ασθενή για την καταπολέμηση κακοηθειών . Τα πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα που έδωσε η χρήση της ανοσοθεραπείας σε όγκους όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως και το μελάνωμα, οδήγησε στην επέκταση και σε όγκους με λιγότερη ανοσογονικότητα, όπως ο καρκίνος του παγκρέατος. Μάλιστα, η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν την ανοσοδιαφυγή των όγκων, αλλά και την αλληλεπίδραση των καρκινικών κυττάρων με τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, έχει δώσει ώθηση στην ανοσοθεραπεία και του καρκίνου του παγκρέατος, ειδικά εκείνων των ασθενών που έχουν υψηλή έκφραση του PD-L1 ή παρουσιάζουν μικροδορυφορική αστάθεια του όγκου (MSI-h), κάτι που φάνηκε και από τα αποτελέσματα της KEYNOTE-158 με τη χορήγηση Pembrolizumab σε ασθενείς με μη κολοορθικό καρκίνο με MSI-h/ MMR-d.

Οι PARP αναστολείς είναι μία κατηγορία φαρμάκων που συμβάλλουν στη διαδικασία ανταπόκρισης σε τυχόν βλάβες του κυτταρικού DNA, όπως στην επιδιόρθωση βλαβών του DNA, τη μεταγραφή των γονιδίων και τον κυτταρικό θάνατο. Η κυτταροστατική δράση των PARP αναστολέων ασκείται μέσω δύο μηχανισμών, μέσω της αναστολής της καταλυτικής δράστηριότητας του PARP και μέσω της παγίδευσης του PARP στο DNA. Στην κατηγορία αυτή ανήκει το Olaparib, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με καρκίνο ωοθηκών, καρκίνο μαστού και καρκίνο προστάτη οι οποίοι εμφανίζουν μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA 1 και BRCA 2. Έτσι, μέσω της μελέτης POLO, το Olaparib έχει πάρει έγκριση ως μονοθεραπεία από του στόματος για τη θεραπεία συντήρησης ασθενών με μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA 1 και BRCA 2, οι οποίοι δεν έχουν εμφανίσει πρόοδο νόσου μετά από πρώτης γραμμής θεραπεία με κάποιο πλατινούχο συνδυασμό.

Τα γονίδια NTRK1, NTRK2, NTRK3 παίζουν σημαντικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιαμό και την κυτταρική διαφοροποίηση. Μεταθέσεις μεταξύ των γονιδίων NTRK έχουν ως αποτέλεσμα τη δημιουργία πρωτεϊνων σύντηξης, οι οποίες υπερεκφράζονται και ενεργούν ανεξέλεγκτα με αποτέλεσμα την ανάπτυξη κακοήθειας. Τα φάρμακα ενάντια στον παράγοντα NTRK πήραν έγκριση με βάση τη μετάλλαξη και τον πρωτοπαθή όγκο. Έτσι, το Larotrectinib και το Entrectinib είναι φάρμακα εγκεκριμένα για ασθενείς με καρκίνο παγκρεάτος που εμφανίζουν μεταλλάξεις, αναδιατάξεις ή ενίσχυση του NTRK και οι ασθενείς αυτοί μπρούν να λάβουν τη χορηγούμενη από το στόμα θεραπεία.

Συμπερασματικά, το πιο ενθαρρυντικό μήνυμα είναι ότι στην εποχή της εξατομικευμένης θεραπείας, οι θεραπευτικές μας επιλογές έχουν αυξηθεί, ακόμα και σε ένα νόσημα με όχι και τόσο καλή πρόγνωση και επιβίωση, όπως ο καρκίνος του παγκρέατος. Έχοντας, λοιπόν, ένα μοριακό προφίλ του όγκου και χρησιμοποιώντας τους κατάλληλους βιοδείκτες, στόχος κάθε Ογκολόγου θα πρέπει να αποτελεί η χορήγηση του κατάλληλου φαρμάκου (ανοσοθεραπεία, στοχευμένες θεραπείες) στον κατάλληλο ασθενή.

Νικόλαος Κεντεποζίδης, MD, MSc, PhD
Παθολόγος Ογκολόγος
Διευθυντής Δ’ Ογκολογικής Κλινικής
Metropolitan General