Θεραπεία του προχωρημένου τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί την πιο συχνή κακοήθεια των γυναικών. Πρόκειται για μία κακοήθεια με μεγάλη ετερογένεια, στην οποία ο τριπλά αρνητικά καρκίνος (ER -, PR -, Her2 -) αντιπροσωπεύει περίπου το 15-20 % στο σύνολο των διεγνωσμένων περιστατικών1. Συγκρινόμενος με άλλους υπότυπους του καρκίνου του μαστού, ο τριπλά αρνητικός φαίνεται ότι αφορά γυναίκες νεαρότερης ηλικίας, εμφανίζει μεγαλύτερα ποσοστά απομακρυσμένων μεταστάσεων και παρουσιάζει μεγαλύτερα ποσοστά θνητότητας.

Για πολλά χρόνια, κύριο άξονα στη θε- ραπευτική αντιμετώπιση των γυναικών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού αποτελούσε η χημειοθεραπεία. Τα τελευταία χρόνια, όμως, στην εποχή της εξατομικευμένης θεραπείας, νέες θεραπευτικές επιλογές έχουν προστεθεί και οι οποίες αφορούν νέους βιολογικούς και στοχευτικούς παράγοντες (π.χ. ανοσοθεραπεία, PARP αναστολείς, Sacituzumab govitecan). Συγκρινόμενος με τον ER+ καρκίνο του μαστού, ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού εμφανίζει υψηλότερα ποσοστά παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) και η χρήση της neo- adjuvant ΧΜΘ έχει γίνει το standard of care για αυτό τον υπότυπο. Μάλιστα, η εφαρμογή της χημειοθεραπείας στο neo- adjuvant setting οδηγεί περίπου σε πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση σε ποσοστό περίπου 30-40%, κάτι που μεταφράζεται και σε καλύτερα ποσοστά συνολικής επιβίωσης. Οι συνδυασμοί ανθρακυκλίνης με κυκλοφωσφαμίδη και στη συνέχεια η χορήγηση πακλιταξέλης φαίνεται ότι δίνουν τα καλύτερα αποτελέσματα σε αυτές τις ασθενείς. Έτσι, σύμφωνα και με τα NCCN guidelines εγκεκριμένα σχήματα στον τριπλά αρνητικά καρκίνο του μαστού, αποτελούν και οι συνδυασμοί Docetaxel/Cyclophosphamide, Docetaxel/Adriamycin/ Cyclophosphamide, Adriamycin/ Cyclophosphamide, Cyclophosphamide/Methotrexate/ Fluorouracil,Cyclophosphamide/ Adriamycin/Fluorouracilκαι Cyclophosphamide/Epirubicin/ Fluorouracil.

Επίσης, με δεδομένο ότι μεγάλο μέρος των ασθενών αυτών εμφανίζουν μεταλ- λάξεις στα γονίδια BRCA-1 και BRCA-2, είναι πολύ πιθανό να βοηθηθούν από πλατινούχους συνδυασμόυς χημειοθεραπείας. Αυτό φάνηκε και από δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, τις CALGB 40603/Alliance και GeparSixto, στις οποίες η προσθήκη της καρμποπλατίνας στη χορηγούμενη χημειοθεραπεία κατέδειξε μεγαλύτερα ποσοστά pCR3. Επιπλέον, καθώς έχει βρεθεί ότι οι γυναίκες με αυτόν τον υπότυπο καρκίνου του μαστού, οι οποίες έχουν υπολειπόμενη νόσο μετά από τη χορήγηση νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας, συνήθως έχουν πτωχή πρόγνωση, μελετήθηκε με την CREATE-X μελέτη η επικουρική χορήγηση καπεσιταμπίνης και βρέθηκε ότι κατέδειξε όφελος τόσο στο ελεύθερο νόσου διάστημα όσο και στη συνολική επιβίωση.

Οι αναστολείς ανοσολογικού ελέγχου, όπως είναι το PD-L1 και ο συνδέτης του PD-L1, έχουν γίνει σημαντικοί θεραπευτικοί στόχοι, καθώς ρυθμίζουν την ενεργοποίηση των T-κυττάρων καταστέλλοντας έτσι την ανάπτυξη του όγκου. Αυτό που έχει βρεθεί πρόσφατα είναι ότι αρκετές ασθενείς με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού παρουσιάζουν υψηλή έκφραση του PD-L1 (σε σχέση με άλλους υπότυπους του καρκίνου του μαστού), πράγμα που σχετίζεται με αξιοσημείωτη γενομική αστάθεια και αυξημένη ανο- σογονικότητα του όγκου, καθιστώντας τις ασθενείς αυτές καλές υποψήφιες για ανοσοθεραπεία με το Atezolizumab και το Pembrolizumab.

Η μελέτη IMpassion 130 συνέκρινε την προσθήκη Atezolizumab σε Nab-Paclitaxel σε ασθενείς με de novo τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού ανάλογα με την έκφραση του PD-L1. Στις ασθενείς οι οποίες είχαν έκφραση του PD-L1, η προσθήκη του Atezolizumab οδήγησε σε αύξηση της ολικής επιβίω- σης και του PFS. Αργότερα, όμως, στη μελέτη IMpassion 131 η προσθήκη του Atezolizumab στο Paclitaxel δεν οδήγησε σε αύξηση ούτε της ολικής επιβίωσης ούτε και του PFS, ακόμα και στις ασθενείς οι οποίες εξέφραζαν το PD-L15, γεγονός που οδήγησε τελικά τον FDA να αποσύρει την έγκριση για το μεταστατικό τριπλά αρνητικά καρκίνο του μαστού. Σε ότι έχει να κάνει με το Pembrolizumab, η μελέτη KEYNOTE-355 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα από την προσθήκη του στη χημειοθεραπεία μη προθεραπευμένων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού.

Η προσθήκη λοιπόν της ανοσοθεραπείας στη χημειοθεραπεία έδωσε πολύ καλά αποτελέσματα στο PFS και το OS, με τα αποτελέσματα να είναι ακόμα καλύτερα στην υποομάδα των γυναικών οι οποίες παρουσίαζαν έκφραση του PD-L1, γεγονός που έδωσε έγκριση στο Pembrolizumab για τη θεραπεία των ασθενών με μεταστατική νόσο και έκφραση του PD-L1 με CPS (Combined Positive Score) ≥ 10. Επιπλέον, με τη μελέτη KEYNOTE-522 αξιολογήθηκε η προσθήκη του Pembrolizumab στο neoadjuvant setting μαζί με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με πρώιμο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι η προσθήκη της ανοσοθεραπείας έδωσε μεγαλύτερα ποσοστά pCR, ένα όφελος το οποίο ήταν ανεξαρτήτως της έκφρασης του PD-L16.

Το PARP είναι μια πρωτεΐνη που παίζει διάφορους ρόλους σε κυτταρικές διεργασίες, κυρίως στην επισκευή του DNA και τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν το PARP για την επιδιόρθωση βλάβης του DNA και με τον τρόπο αυτό να συνεχίσουν την ανεξέλεγκτη ανάπτυξή τους.

Οι αναστολείς PARP εμποδίζουν τις πρωτεΐνες αυτές να αποκαταστήσουν τα κατεστραμμένα καρκινικά κύτταρα και είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι στις ασθενείς με κληρονομικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες έχουν γαμετικές μεταλλάξεις BRCA 1 και BRCA 2. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν το Olaparib και το Talazoparib, δύο αναστολείς που έχουν πάρει έγκριση στη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και γαμετικές με- ταλλάξεις των BRCA 1/2 μετά από θεραπεία με ανθρακυκλίνη και ταξάνη και των οποίων ο όγκος είναι αρνητικός στον υποδοχέα Her27.

Στη μελέτη OlympiAD, η χορήγηση του Olaparib σε γυναίκες με μεταστατικό Her2- καρκίνο του μαστού οδήγησε σε αύξηση του PFS, χωρίς όμως αντίστοιχη αύξηση και στην ολική επιβίωση. Αντίστοιχα, στη μελέτη EMBRACA, η χορήγηση του Talazoparib σε γυναίκες με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και γαμετικές μεταλ- λάξεις των BRCA1/2 συγκρινόμενο με χημειοθεραπεία εκλογής του θεράποντα, οδήγησε σε αύξηση του PFS, όσο και σε αύξηση της συνολικής επιβίωσης (22 μήνες έναντι 19 μηνών).

To Sazituzumab govitecan είναι ένα σύζευγμα αντισώματος- φαρμάκου που αναγνωρίζει το Trop-2 και στρέφεται εναντίον του. Το μόριο SN-38 είναι ένας αναστολέας της τοποϊσομεράσης Ι, το οποίο συνδέεται ομοιοπολικά με το αντίσωμα μέσω ενός συνδέτη ικανού να υδρολυθεί. Στη μελέτη ASCENT μελετή- θηκε η χορήγηση Sazituzumab govitecan σε ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες συστηματικές θεραπείες. Μάλιστα, συγκρινόμενο με χημειοθεραπεία της επιλογής του θεράποντα, το Sazituzumab χορηγούμενο σε δοσολογία 10mg/kg ΒΣ τις ημέρες1, 8 σε κύκλο 21 ημερών έδωσε πολύ καλύτερα αποτελέσματα τόσο στο PFS (4,8 μήνες έναντι 1,7 μηνών) όσο και στη συνολική επιβίωση (11,8 μήνες έναντι 6,9 μηνών αντίστοιχα) 8. Επίσης, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο στα δύο σκέλη της μελέτης ASCENT και αφορούσε κυρίως ουδετεροπενία, διάρροια, αλωπεκία, ναυτία, κόπωση και αναιμία.

Η χορήγησή του μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 57%, γεγονός το οποίο σε συνδυασμό με τα προηγούμενα δεδομένα, οδήγησε τόσο τον FDA όσο και στη συνέχεια τον EMA να δώσουν την έγκριση για το Sazituzumab Govitecan στη θεραπεία του μεταστατικού τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού.

Συμπερασματικά, βλέπουμε ότι, παρότι ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού είναι μία νόσος που δεν έχει καλή πρόγνωση και στην οποία η χημειοθεραπεία αποτε- λούσε τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας, τα τελευταία χρόνια έχουν αυξηθεί οι θεραπευτικές μας επιλογές για αυτό τον υπότυπο του καρκίνου του μαστού.

Μπορείτε να δείτε το άρθρο και εδώ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΕΧΕΜ ΤΕΥΧΟΣ 18

Νικόλαος Κεντεποζίδης, MD, MSc, PhD

Παθολόγος Ογκολόγος, Διευθυντής Δ’ Ογκολογικής Κλινικής Metropolitan General