Θεραπεία του προχωρημένου τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού

Καρκίνος Μαστού

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί την πιο συχνή κακοήθεια των γυναικών. Πρόκειται για μία κακοήθεια με μεγάλη ετερογένεια, στην οποία ο τριπλά αρνητικά καρκίνος (ER-, PR-, Her2 -) αντιπροσωπεύει περίπου το 15-20 % στο σύνολο των διεγνωσμένων περιστατικών1. Συγκρινόμενος με άλλους υποτύπους του καρκίνου του μαστού, ο τριπλά αρνητικός φαίνεται ότι αφορά γυναίκες νεαρότερης ηλικίας, εμφανίζει μεγαλύτερα ποσοστά απομακρυσμένων μεταλλάξεων και παρουσιάζει μεγαλύτερα ποσοστά θνητότητας.

Για πολλά χρόνια, κύριο άξονα στη θεραπευτική αντιμετώπιση των γυναικών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού αποτελούσε η χημειοθεραπεία. Τα τελευταία χρόνια, όμως, στην εποχή της εξατομικευμένης θεραπείας, νέες θεραπευτικές επιλογές έχουν προστεθεί και οι οποίες αφορούν νέους βιολογικούς και στοχευτικούς παράγοντες (π.χ. ανοσοθεραπεία, PARPαναστολείς, Sacituzumabgovitecan).

Συγκρινόμενος με τον ER+ καρκίνο του μαστού, ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού εμφανίζει υψηλότερα ποσοστά παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) και η χρήση της neo-adjuvantΧΜΘ έχει γίνει το standardofcareγια αυτό τον υπότυπο. Μάλιστα, η εφαρμογή της χημειοθεραπείας στο neo-adjuvantsettingοδηγεί περίπου σε πλήρη παθολογοανατομική ανταπόκριση σε ποσοστό περίπου 30-40%, κάτι που μεταφράζεται και σε καλύτερα ποσοστά συνολικής επιβίωσης2. Οι συνδυασμοί ανθρακυκλίνης με κυκλοφωσφαμίδη και στη συνέχεια η χορήγηση πακλιταξέλης φαίνεται ότι δίνουν τα καλύτερα αποτελέσματα σε αυτές τις ασθενείς. Έτσι, σύμφωνα και με τα NCCNguidelinesεγκεκριμένα σχήματα στον τριπλά αρνητικά καρκίνο του μαστού, αποτελούν και οι συνδυασμοί Docetaxel/ Cyclophosphamide, Docetaxel/ Adriamycin/ Cyclophosphamide, Adriamycin/ Cyclophosphamide, Cyclophosphamide/ Methotrexate/ Fluorouracil, Cyclophosphamide/ Adriamycin/FluorouracilκαιCyclophosphamide/ Epirubicin/ Fluorouracil. Επίσης, με δεδομένο ότι μεγάλο μέρος των ασθενών αυτών εμφανίζουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA-1 και BRCA-2, είναι πολύ πιθανό να βοηθηθούν από πλατινούχους συνδυασμόυς χημειοθεραπείας. Αυτό φάνηκε και από δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, τις CALGB 40603/Alliance και GeparSixto, στις οποίες η προσθήκη της καρμποπλατίνας στη χορηγούμενη χημειοθεραπεία κατέδειξε μεγαλύτερα ποσοστά pCR3. Επιπλέον, καθώς έχει βρεθεί ότι οι γυναίκες με αυτόν τον υπότυπο καρκίνου του μαστού, οι οποίες έχουν υπολειπόμενη νόσο μετά από τη χορήγηση νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας, συνήθως έχουν πτωχή πρόγνωση, μελετήθηκε με την CREATE-Xμελέτη η επικουρική χορήγηση καπεσιταμπίνης και βρέθηκε ότι κατέδειξε όφελος τόσο στο ελεύθερο νόσου διάστημα όσο και στη συνολική επιβίωση4.

Οι αναστολείς ανοσολογικού ελέγχου, όπως είναι το PD1 και ο συνδέτης του PD-L1, έχουν γίνει σημαντικοί θεραπευτικοί στόχοι, καθώς ρυθμίζουν την ενργοποίηση των T-κυττάρων καταστέλλοντας έτσι την ανάπτυξη του όγκου. Αυτό που έχει βρεθεί πρόσφατα είναι ότι αρκετές ασθενείς με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού παρουσιάζουν υψηλή έκφραση του PD-L1 (σε σχέση με άλλους υποτύπους του καρκίνου του μαστού), πράγμα που σχετίζεται με αξιοσημείωτη γενομική αστάθεια και αυξημένη ανοσογονικότητα του όγκου, καθιστώντας τις ασθενείς αυτές καλές υποψήφιες για ανοσοθεραπεία με το Atezolizumabκαι το Pembrolizumab. Η μελέτη IMpassion130 συνέκρινε την προσθήκη AtezolizumabσεNab-Paclitaxelσε ασθενείς με denovoτριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού ανάλογα με την έκφραση του PD-L1. Στις ασθενείς οι οποίες είχαν έκφραση του PD-L1, η προσθήκη του Atezolizumabοδήγησε σε αύξηση της ολικής επιβίωσης και τουPFS. Αργότερα, όμως, στη μελέτη IMpassion131η προσθήκη του AtezolizumabστοPaclitaxelδεν οδήγησε σε αύξηση ούτε της ολικής επιβίωσης ούτε και του PFS, ακόμα και στις ασθενείς οι οποίες εξέφραζαν το PD-L15, γεγονός που οδήγησε τελικά τον FDAνα αποσύρει τελικά την έγκριση για το μεταστατικό τριπλά αρνητικά καρκίνο του μαστού. Σε ό,τι έχει να κάνει με το Pembrolizumab, η μελέτη KEYNOTE-355 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα από την προσθήκη του στη χημειοθεραπεία μη προθεραπευμένων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Η προσθήκη λοιπόν της ανοσοθεραπείας στη χημειοθεραπεία έδωσε πολύ καλά αποτελέσματα στο PFSκαι το OS, με τα αποτελέσματα να είναι ακόμα καλύτερα στην υποομάδα των γυναικών οι οποίες παρουσίαζαν έκφραση του PD-L1, γεγονός που έδωσε έγκριση στο Pembrolizumabγια τη θεραπεία των ασθενών με μεταστατική νόσο και έκφραση του PD-L1 με CPS≥ 10. Επιπλέον, με τη μελέτη KEYNOTE-522 αξιολογήθηκε η προσθήκη του Pembrolizumabστοneo-adjuvantsettingμαζί με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με πρώιμο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι η προσθήκη της ανοσοθεραπείας έδωσε μεγαλύτερα ποσοστά pCR, ένα όφελος το οποίο ήταν ανεξαρτήτως της έκφρασης του PD-L16.

Το PARPείναι μια πρωτεϊνη που παίζει διάφορους ρόλους σε κυτταρικές διεργασίες, κυρίως στην επισκευή του DNAκαι τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν το PARPγια την επιδιόρθωση βλάβης του DNAκαι με τον τρόπο αυτό να συνεχίσουν την ανεξέλεγκτη ανάπτυξή τους. Οι αναστολείς PARPεμποδίζουν τις πρωτεϊνες αυτές να αποκαταστήσουν τα κατεστραμμένα καρκινικά κύτταρα και είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι στις ασθενείς με κληρονομικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες έχουν γαμετικές μεταλλάξεις BRCA1 και BRCA2. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν το Olaparibκαι το Talazoparib, 2 αναστολείς που έχουν πάρει έγκριση στη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού και γαμετικές μεταλλάξεις των BRCA1/2 μετά από θεραπεία με ανθρακυκλίνη και ταξάνη και των οποίων ο όγκος είναι αρνητικός στον υποδοχέα Her27.

ToSazituzumabgovitecanείναι ένα σύζευγμα αντισώματος- φαρμάκου που αναγνωρίζει το Trop-2 και στρέφεται εναντίον του. Το μόριο SN-38 είναι ένας αναστολέας της τοποϊσομεράσης Ι, το οποίο συνδέεται ομοιοπολικά με το αντίσωμα μέσω ενός συνδέτη ικανού να υδρολυθεί. Στη μελέτη ASCENTμελετήθηκε η χορήγηση Sazituzumabgovitecanσε ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες συστηματικές θεραπείες. Μάλιστα, συγκρινόμενο με χημειοθεραπεία της επιλογής του θεράποντα, το Sazituzumabέδωσε πολύ καλύτερα αποτελέσματα τόσο στο PFSόσο και στη συνολική επιβίωση8.

Συμπερασματικά, βλέπουμε ότι, παρότι ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού είναι μία νόσος που δεν έχει καλή πρόγνωση και στην οποία η χημειοθεραπεία αποτελούσε τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας, τα τελευταία χρόνια έχουν αυξηθεί οι θεραπευτικές μας επιλογές για αυτό τον υπότυπο του καρκίνου του μαστού.

 

 

 

Νικόλαος Κεντεποζίδης, MD, MSc, PhD

Παθολόγος Ογκολόγος

Διευθυντής Δ’ Ογκολογικής Κλινικής

MetropolitanGeneral